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【標(biāo)題】皮膚駐留的先天性淋巴樣細(xì)胞聚集形成一種致病性效應(yīng)子狀態(tài)
【平臺(tái)】10X
【期刊】Nature（IF=43.1）
【時(shí)間】2021-02-03
【摘要】組織駐留的淋巴細(xì)胞（ILCs) 能夠維持屏障功能并對(duì)局部信號(hào)作出反應(yīng)。ILCs 通常根據(jù)其特異性轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子的表達(dá)分為 ILC1、ILC2 或 ILC3。在皮膚中，IL-23 相關(guān)細(xì)胞因子白介素（IL）-17 和 IL-22 對(duì) IL-23 信號(hào)的疾病特異性產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致牛皮癬的皮膚炎癥。然而，尚不清楚此響應(yīng)是由已確定的 ILC 啟動(dòng)的，還是由細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換啟動(dòng)的。研究人員發(fā)現(xiàn)由 IL-23 或咪喹莫特在小鼠中引起的牛皮癬會(huì)重置一系列的皮膚 ILC，并逐漸成為致病性 ILC3 樣狀態(tài)。在沒(méi)有循環(huán) ILC 的情況下，駐留在組織中的 ILC 是推動(dòng)病理發(fā)生的必要且充分條件。皮膚 ILC 的單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq) 圖譜在牛皮癬炎癥過(guò)程中形成了一個(gè)密集的轉(zhuǎn)錄連續(xù)體 - 即使在穩(wěn)態(tài) - 反映了流體 ILC 狀態(tài)，包括初始或靜止?fàn)顟B(tài)和 ILC2 效應(yīng)狀態(tài)。在疾病誘導(dǎo)后，連續(xù)體迅速轉(zhuǎn)移到一個(gè)混合的、類似 ILC3 的亞群，該亞群也表達(dá) ILC2s 特有的細(xì)胞因子，研究人員推測(cè)這是通過(guò)多個(gè)軌跡產(chǎn)生的，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)、轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)的單細(xì)胞測(cè)序（scATAC-seq) 和體內(nèi)命運(yùn)圖譜，證實(shí)了靜態(tài)樣狀態(tài)和 ILC2 態(tài)的轉(zhuǎn)換潛力。這些結(jié)果突出了皮膚 ILC 反應(yīng)的范圍和靈活性，表明在健康組織中引發(fā)的免疫活性可以動(dòng)態(tài)地適應(yīng)炎癥，如果不加以控制，就會(huì)推動(dòng)病理重塑。
【標(biāo)題】多癌種內(nèi)腫瘤浸潤(rùn)髓系細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄圖譜
【平臺(tái)】10X
【期刊】Cell（IF=36.2）
【時(shí)間】2021-02-04
【摘要】腫瘤浸潤(rùn)性髓樣細(xì)胞（TIMs）是腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，但是在不同腫瘤中其基本特性的相似性和區(qū)別仍然難以捉摸。該研究通過(guò)對(duì)來(lái)自 210 位患者的 15 種人類癌癥類型的單個(gè)髓樣細(xì)胞進(jìn)行分析，確定了不同癌癥類型的 TIMs 的獨(dú)特特征。鼻咽癌中的肥大細(xì)胞與更好的預(yù)后相關(guān)，并且表現(xiàn)出具有高比例的 TNF + / VEGFA + 細(xì)胞的抗腫瘤表型。cDC1 和 cDC2 衍生的 LAMP3 + cDCs 的系統(tǒng)比較揭示了它們?cè)谵D(zhuǎn)錄因子和外部刺激方面的差異。此外，促血管生成的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）具有跨不同癌癥類型的多種標(biāo)記物，并且 TIMs 的組成似乎與體細(xì)胞突變和基因表達(dá)的某些特征有關(guān)。該研究結(jié)果提供了高度異質(zhì)性 TIMs 的系統(tǒng)視圖，并為合理，有針對(duì)性的免疫療法提出了未來(lái)的途徑。
【標(biāo)題】早期復(fù)發(fā)性肝癌中生態(tài)系統(tǒng)的單細(xì)胞圖譜
【平臺(tái)】10X
【期刊】Cell（IF=36.2）
【時(shí)間】2021-02-16
【摘要】肝細(xì)胞癌（HCC) 復(fù)發(fā)率高，5 年生存率低。復(fù)發(fā)性肝癌的單細(xì)胞圖譜可能有助于設(shè)計(jì)有效的抗癌療法，包括免疫療法。研究人員分析了 18 例原發(fā)性或早期復(fù)發(fā)肝癌患者的 17,000 個(gè)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組。與原發(fā)腫瘤相比，在兩個(gè)獨(dú)立的隊(duì)列中，早期復(fù)發(fā)腫瘤的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞水平降低，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC) 增加，浸潤(rùn)的 CD8+ T 細(xì)胞增加。值得注意的是，復(fù)發(fā)腫瘤中 CD8+ T 細(xì)胞過(guò)表達(dá) KLRB1(CD161)，并表現(xiàn)出天然的低細(xì)胞毒性狀態(tài)，克隆性低，與原發(fā)性肝癌中觀察到的的經(jīng)典耗竭狀態(tài)不同。這些細(xì)胞的富集與較差的預(yù)后有關(guān)。差異基因表達(dá)和相互作用分析揭示了復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞中潛在的免疫逃避機(jī)制，這些機(jī)制抑制了 DC 抗原提呈，并招募了先天類 CD8+ T 細(xì)胞。該研究對(duì) HCC 生態(tài)系統(tǒng)的全面描述提供了對(duì)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)的免疫逃避機(jī)制的更深入的了解。
【標(biāo)題】膽管細(xì)胞類器官可以在人肝移植后修復(fù)膽管
【平臺(tái)】10X
【期刊】Science（IF=41.037）
【時(shí)間】2021-02-19
【摘要】類器官培養(yǎng)技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)方面具有廣闊的前景，但尚未應(yīng)用于人類。研究人員在膽管病的情況下使用膽管細(xì)胞類器官來(lái)解決這一挑戰(zhàn)，這是肝移植的一個(gè)關(guān)鍵原因。利用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)原代人膽管細(xì)胞表現(xiàn)出在器官培養(yǎng)中丟失的轉(zhuǎn)錄多樣性。然而，膽管細(xì)胞類器官仍然是可塑性的，當(dāng)被移植回膽道樹(shù)時(shí)，它們會(huì)恢復(fù)體內(nèi)的特征。然后，研究人員利用體外常溫灌注的人肝細(xì)胞植入模型來(lái)證明，這一特性允許肝外有機(jī)體修復(fù)移植后的人肝內(nèi)導(dǎo)管。該研究結(jié)果為膽管細(xì)胞有機(jī)體可用于修復(fù)人膽管上皮提供了理論依據(jù)。
【標(biāo)題】單細(xì)胞測(cè)序鑒定復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤耐藥途徑和治療靶點(diǎn)
【平臺(tái)】MARS-seq
【期刊】Nature Medicine（IF=30.64）
【時(shí)間】2021-02-22
【摘要】多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種以惡性漿細(xì)胞克隆性增殖為特征的漿細(xì)胞腫瘤性疾病。盡管進(jìn)行了廣泛的研究，但對(duì)耐藥性患者內(nèi)部和之間的疾病異質(zhì)性的表征卻很少。在本研究中，研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性，多中心，單向臨床試驗(yàn)（NCT04065789），并結(jié)合縱向單細(xì)胞 RNA 測(cè)序（scRNA-seq）來(lái)研究 MM 耐藥機(jī)制的分子動(dòng)力學(xué)。對(duì)接受含硼替佐米誘導(dǎo)方案治療后無(wú)反應(yīng)或經(jīng)歷早期復(fù)發(fā)新確診 MM 患者（41）的研究來(lái)評(píng)估達(dá)雷木單抗、卡非佐米、來(lái)那度胺和地塞米松聯(lián)合治療的安全性和有效性。主要臨床終點(diǎn)是安全性和耐受性。次要終點(diǎn)包括總體緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期。治療安全且耐受良好，獲得了有效而持久的療效。在預(yù)先進(jìn)行的探索性分析中，對(duì) 41 例原發(fā)性難治性和早期復(fù)發(fā)患者與 11 例健康受試者和 15 例新診斷的 MM 患者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)了新的 MM 耐藥分子途徑，包括耐缺氧，蛋白折疊和線粒體呼吸，其適用于更廣泛的臨床人群（CoMMpass）。研究發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)折疊反應(yīng)途徑的核心酶肽基脯氨酰異構(gòu)酶 A（PPIA）是耐藥性 MM 的潛在治療新靶標(biāo)。利用 CRISPR– Cas9 敲除 PPIA 或用小分子抑制劑（環(huán)孢菌素）抑制 PPIA 可顯著增強(qiáng) MM 腫瘤細(xì)胞對(duì)蛋白酶體抑制劑的敏感性。該研究確定了在臨床試驗(yàn)中整合 scRNA-seq 的路線圖，確定了高耐藥 MM 患者的特征，并發(fā)現(xiàn) PPIA 是這類腫瘤的有效治療靶點(diǎn)。
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