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Nat. Genet. | 基于 ATAC-Seq、HiCHIP 數據構建人類大腦表觀遺傳圖譜,揭示 AD/PD 遺傳風險位點
發布時間:2020-11-05 瀏覽次數:7929
阿爾茲海默癥(AD)和帕金森氏癥(PD)是世界范圍內的常見神經退行性疾病。通過全基因組關聯研究(GWAS),科學家們已經鑒定出了數千個與這兩類疾病相關的單核苷酸多態性(SNP),但這些SNP大多處于基因組的非編碼區域,因此難以確定其功能。

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阿爾茲海默癥(AD)和帕金森氏癥(PD)是世界范圍內的常見神經退行性疾病。通過全基因組關聯研究(GWAS),科學家們已經鑒定出了數千個與這兩類疾病相關的單核苷酸多態性(SNP),但這些 SNP 大多處于基因組的非編碼區域,因此難以確定其功能。

近日,來自斯坦福大學的 Howard Chang 和 Tomas Montine 團隊,利用單細胞 / 多細胞 ATAC-Seq 和 HiChIP 數據,分析了認知健康人群大腦不同區域的染色質可及性和三維基因組構象,繪制了成年人類大腦的多組學表觀遺傳圖譜。此外,研究團隊還開發了相應的機器學習框架整合這些多組學數據,用于預測 AD 和 PD 相關的非編碼區 SNP 功能。該研究結果發表在 Nature Genetics 上,文章題為“Single-cell epigenomic analyses implicate candidate causal variants at inherited risk loci for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases”。

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圖 1.  文章發表在 Nature Genetics

利用傳統的多細胞 ATAC-Seq,研究團隊首先描繪了來自 39 個神經系統健康個體的 7 個大腦區域的染色質可及性圖譜(圖 2)。隨后又選取其中 10 個樣本進行單細胞 ATAC-Seq 分析,一共獲得了 70,631 個細胞中的染色質可及性數據。去除批次效應后進行聚類分析,研究人員發現這些細胞可聚成 24 個類別,分屬于 8 種不同的細胞類型(圖 3),其中包括六種主要的大腦細胞類型:興奮性神經元(excitatory neurons),抑制性神經元(inhibitory neurons),小膠質細胞(microglia),寡突膠質細胞(oligodendrocytes),星狀膠質細胞(astrocytes)和寡突膠質細胞祖細胞(oligodendrocyte progenitor cells)。

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圖 2.  研究中取樣的 7 個大腦區域,圖片來源:Nature Genetics

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圖 3. 70,631 個單細胞 ATAC-Seq 數據利用 UMAP 聚類的結果,圖片來源:Nature Genetics

模體(Motif)分析的結果顯示,不同細胞類型的染色質可及性區域都結合有特異性的驅動轉錄因子,例如小膠質細胞中的 SPI1 和神經元中的 JUN/FOS。同時,研究人員對研究中的神經元細胞進行了聚類分析,鑒定出了 30 種不同的細胞亞類(圖 4)。

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圖 4. UMAP 分析鑒定出的 30 種神經元細胞亞類,圖片來源:Nature Genetics

為了找出非編碼區域 SNP 的靶標基因,研究人員從開始取樣的 7 個大腦區域中選擇了其中的 6 個,制備 H3k27ac 介導的 HiChIP 文庫并進行測序,共鑒定出了 833,975 對染色質交互作用。同時,研究團隊利用單細胞之間可及性強度大小的協同變化情況(co-accessibility),預測出了 2,822,924 個交互作用。通過這兩種分析方式獲得的交互作用只有 20% 的重合,表明 HiChIP 只能鑒定出同一類細胞共有的交互作用,無法捕獲細胞間特異性的交互作用。

此外,研究團隊將 ATAC-Seq 和 HiChIP 數據結合預測了非編碼區域 SNP 的功能,并將 SNP 的功能按照重要程度分成幾個層級(圖 5):

1. SNP 位于多細胞或單細胞 ATAC-Seq 的可及性區域中(第三層次)。

2.  符合條件 1 的 SNP,同時參與 H3K27ac 介導的交互作用(次重要)。

3.  符合條件 1 和 2 的 SNP,同時處于轉錄因子結合位點中(較重要)。

對于屬于較重要類別的 SNP,研究人員開發了一種多組學機器學習框架(gapped k-mer supprot vector machine / gkm-svm)來預測單個 SNP 在等位基因不同位點的結合情況。

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圖 5.  非編碼區域 SNP 功能預測流程圖,圖片來源:Nature Genetics

研究人員認為,新開發的多組學結合的機器學習預測方法,主要解決了以下兩類問題:

1.  已知一些基因與疾病相關,找出遠程調控這些基因的 SNP。

例如,PICALM 是一個與 AD 相關的基因,作者發現 rs1237999 位于 PICALM 上的遠程調控元件中,并處于轉錄因子 FOS/AP1 結合 motif 上。同時 rs1237999 特異性的結合在等位基因的其中一個位點上。

2.  已知一些 SNP 與疾病相關,找出這些 SNP 調控的基因。

位于 ITIH1 的 Lead SNP 處于 600Kb 長的 LD block 中,一共包含 317 個 SNP。研究發現,其中一個 SNP rs181391313 位于微膠細胞特異性的調控元件中,而這個調控元件處于 STAB1 基因的內含子內部。STAB1 基因編碼一種大的跨膜受體蛋白,其功能與淋巴細胞歸巢(lymphocyte homing),低密度脂蛋白內吞作用(endocytosis of ligands)相關,這兩種功能都與微膠細胞參與 PD 吻合。同時,該 SNP 破壞了轉錄因子 KLF4 的結合位點,而 KLF4 在小膠質細胞相關基因的活化中也發揮功能。

MAPT 基因編碼 tau 蛋白,這種蛋白的過度磷酸化在胞內形成神經元纖維纏結,在 AD 中起著關鍵作用,但是目前還不清楚 MAPT 具體如何影響 PD。研究人員在 MAPT 基因區域創建了 haplotype 特異性的三維基因組圖譜,并鑒定出 28 個可及性發生變化的區域,其中就包括在 MAPT 啟動子上游 68Kb 處 H1 單倍型特異性的遠程調控元件,和下游 330Kb 處位于 KANSL1 啟動子處的調控元件,這兩個調控元件只在 H1 單倍型中才與 MAPT 啟動子發生特異性的交互作用。而在 H2 單倍型中,染色體倒位區域的兩個邊界區域發生特異性的交互。

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圖 6. MAPT 基因啟動子與遠程調控元件的 H1 單倍型特異性的遠程交互作用,圖片來源:Nature Genetics

綜上所述,該研究通過結合 ATAC-Seq 和 HiChIP 數據,發現了更多與 AD 和 PD 相關的   基因,并通過整合多組學數據開發機器學習分類預測非編碼區域 SNP 的功能,有助于理解非編碼區域的改變對 AD 和 PD 的影響。從更廣泛的意義上來講,該工作提出了一種了解疾病遺傳變異的系統方法,同時,由于基因組上非編碼區域的調控機制十分復雜,因此這項工作也為篩選新的治療靶標提供了途徑。

本文:來源測序中國(侵刪)

參考資料:

1. Corces, M.R., Shcherbina, A., Kundu, S. et al. Single-cell epigenomic analyses implicate candidate causal variants at inherited risk loci for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Nat Genet 52, 1158–1168 (2020). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00721-x


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