微生物組與代謝組的數(shù)據(jù)整合方法按照是否基于已有知識(shí)可以分為統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法和知識(shí)驅(qū)動(dòng)的整合分析方法。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法采用單變量或多變量分析闡述不同組學(xué)層級(jí)所屬生物學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)性。單變量相關(guān)分析分析過程相對(duì)簡(jiǎn)單，假陽性率高，需要多重校正檢驗(yàn)以控制Ⅰ型錯(cuò)誤率，因此并不適用于分析多組學(xué)數(shù)據(jù)。多變量相關(guān)分析可以考慮到復(fù)雜樣本中多個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性，由于測(cè)序和質(zhì)譜測(cè)量之間的測(cè)量單位不同，這種方法不太適用于微生物與代謝物的相互作用。知識(shí)驅(qū)動(dòng)的整合分析方法是將單一組學(xué)層級(jí)獲取的生物學(xué)指標(biāo)投射到已有數(shù)據(jù)庫中，以解釋各生物學(xué)指標(biāo)之間的相互聯(lián)系，該方法包括常用的構(gòu)建相關(guān)性網(wǎng)絡(luò)、種子集框架和通過預(yù)測(cè)代謝更新率構(gòu)建代謝模型，從而將微生物群落與代謝物相關(guān)聯(lián)。

本片文章中將主要介紹伯豪現(xiàn)有的兩種微生物組與代謝組聯(lián)合分析方法——mmvec 和 MIMOSA 2。mmvec 主要考慮到微生物與代謝物的共現(xiàn)概率來預(yù)測(cè)可能的微生物與代謝物的相互作用；MIMOSA 2 對(duì) PRMT 的功能進(jìn)行了擴(kuò)展，整合代謝組學(xué)數(shù)據(jù)研究微生物組成和代謝活性。這兩種分析方法對(duì)目前常用的聯(lián)合分析方法進(jìn)行了進(jìn)一步的補(bǔ)充，結(jié)果相對(duì)更加可信。

微生物與代謝組聯(lián)合分析方法  —— mmvec 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)介紹

2019 年 11 月  Rob Knight  團(tuán)隊(duì)在《Nature Methods》發(fā)表了一篇“Learning representations of microbe-metabolite interactions”提出 mmvec (microbe-metabolite vectors)  神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，該方法通過學(xué)習(xí)代謝物和微生物共現(xiàn)概率（共現(xiàn)概率是指在觀察到微生物的情況下觀察代謝物的條件概率，從而使我們能夠確定可能的微生物與代謝物的相互作用），對(duì)代謝物與微生物互作進(jìn)行評(píng)級(jí)，并可視化顯示分析結(jié)果。

mmvec 分析原理示意圖

分析比較

文章中作者將 mmvec 與 Pearson，Spearman，SPIEC-EASI，SparCC 和 Proportionality 等分析方法進(jìn)行了比較，證明 mmvec 的 F1 score、高精度和召回率更高，且該模型具有一定的魯棒性。同時(shí)，研究人員以已知的環(huán)境（沙漠土壤濕潤生物結(jié)殼）和臨床（囊性纖維化肺）實(shí)例為例，展示了這一方法恢復(fù)微生物與代謝物之間關(guān)系的能力，并證明了該方法如何發(fā)現(xiàn)微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物與炎癥性腸病之間的關(guān)系。

微生物與代謝組聯(lián)合分析方法  —— MIMOSA 2  介紹

2016 年 Borenstein Lab 提出 MIMOSA 模型，該方法對(duì) PRMT 進(jìn)行了擴(kuò)展，通過預(yù)測(cè)微生物群落代謝能力——CMP（community-wide metabolite potential）構(gòu)建一個(gè)代謝模型來預(yù)測(cè)群落組成對(duì)代謝物濃度的影響，并評(píng)估該預(yù)測(cè)值是否與測(cè)量到的代謝組學(xué)特征相符，從而將物種組成和代謝物濃度相聯(lián)系，該方法在 2018 年進(jìn)行了升級(jí)——MIMOSA 2。

通過 MIMOSA 2 分析主要可以回答一下三個(gè)問題：

1）代謝組數(shù)據(jù)是否和微生物組數(shù)據(jù)緊密相關(guān)；

2）微生物群落差異是否可以解釋代謝差異；

3）何種微生物或者基因造成了代謝差異，或者貢獻(xiàn)了代謝差異。

結(jié)果展示

 1. mmvec 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)主要結(jié)果展示

▲微生物和代謝物共現(xiàn)概率 biplot

▲微生物和代謝物共現(xiàn)概率 heatmap

▲指定微生物及其共現(xiàn)代謝物  paired heatmap

2. MIMOSA 2 主要結(jié)果展示

▲微生物對(duì)代謝物貢獻(xiàn)率結(jié)果展示

▲微生物與代謝物網(wǎng)絡(luò)圖展示

參考文獻(xiàn)：

1.  侯璐文，吳長(zhǎng)新，秦雪梅，等。腸道微生物功能宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)關(guān)聯(lián)分析方法研究進(jìn)展 [J].  微生物學(xué)報(bào)，2019, 059(009):1813-1822.

2. Morton J T , Aksenov A A , Nothias L F , et al. Learning representations of microbe–metabolite interactions[J]. Nature Methods, 2019, 16(12).

3. Noecker C , Eng A , Srinivasan S , et al. Metabolic Model-Based Integration of Microbiome Taxonomic and Metabolomic Profiles Elucidates Mechanistic Links between Ecological and Metabolic Variation[J]. Msystems, 2016, 1(1).

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